Viltolarsen など），製剤化プラットフォームが構築済みで安全性が（ASO 配列特異的な effect を除き）担保されているという利点もあるが，今回準備した Vivo-Morpholino はマウスへの副作用が強く，評価が困難であったため，これ以上の開発を中止した．uPIC：良好な血中滞留性，腫瘍移行性が観察され，優れた抗腫瘍効果が見られたが，CDDP との併用において想定するような効果が見られず（CDDP 抵抗性であるはずの TP53-IRAV 陽性 CDX モデルに対して CDDP が抗腫瘍効果を示したことに起因する），その意味で抗腫瘍効果の判定が困難であった．LNP：CDDP 抵抗性の TP53-IRAV 陽性 CDX モデルにおいて，想定されるような良好な併用効果が観察され，また体重減少についても CDDP の影響と考えられたことから，TP53-ASO の毒性はかなり限定的であることが考えられた．上記の検討により、TP53-ASO の非臨床 POC の取得に成功した。おわりに本研究では，例えゲノム異常によるまず標的とする TP53-IRAV を持つ PDX モデルを同定するため，約 330 のがん横断的 J-PDX library の RNA-seq データを解析し，その中から今回標的にする TP53-IRAV を有する肺がん PDX モデルを 1 例同定した．本報告書を記載している 2025 年 1 月現在，同PDX モデルを免疫不全マウスに移植し，また前臨床試験用の TP53-ASO-LNP の準備も進んでおり，順調に進捗すれば 2025 年以内に前臨床試験における薬効評価が完了する予定である．謝 辞今回，本研究に対する公益財団法人 中外創薬科学財団によるご支援を頂くことによって，上記のように，当初の計画よりも一層充実した研究を推進することができました．ご関係の皆様に深謝いたします．引用文献…1. Shiraishi Y, Okada A, Omori I, Chiba K, Iida N, Yamauchi H, Kosaki K, Yoshimi A: Systematic identification of intron retention associated variants from massive publicly available transcriptome sequencing data. Nat Commun.;13(1):5357. doi: 10.1038/s41467-022-32887-9, 2022. ― 79 ―
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