国立研究開発法人国立がん研究センター研究所 がん RNA 研究分野・分野長National Cancer Center Research Institute, Division of Cancer RNA ResearchAbstractMutations in the TP53 tumor suppressor gene are among the most common genetic alterations in cancer, yet no targeted therapies are clinically available. Using IRAVNet, we identified TP53-IRAV, an intron retention-associated variant, as the most frequent IR-inducing mutation, occurring in ~3.0% of cancers. To counteract TP53-IRAV-induced dysfunction, we developed antisense oligonucleotides (ASOs) that successfully restored TP53 splicing in in vitro models. To enhance in vivo efficacy, we tested multiple drug delivery systems (DDS), with lipid nanoparticle (LNP)-based TP53-ASO showing the most promising results. In TP53-IRAV-positive xenograft models, TP53-ASO combined with cisplatin significantly suppressed tumor growth, achieving potential remission without systemic toxicity. Preclinical validation is ongoing, with therapeutic efficacy assessments expected by 2025. These findings provide proof-of-concept (POC) for TP53-ASO as a novel therapeutic approach for TP53-mutant cancers.はじめにTP53 がん抑制遺伝子の遺伝子変異はがん全体の約 50％に同定され，最も高頻度に見られる遺伝子異常であるが，TP53 変異陽性がんに対する特異的治療法は未だに臨床応用されていない．我々は，個々の遺伝子の exon-intron junction 領域に存在する splice site を破壊し，自身に Intron retention（IR）を誘導するような遺伝子変異（Intron Retention-Associated Variant: IRAV）を RNA sequence（RNA-seq）データのみから正確に抽出する IRAVNet を開発し，23 万例以上の大規模データに適用したところ，TP53 遺伝子に IR を誘導する変異（TP53-IRAV）が最も高頻度に同定されることを世界に先駆けて発見した 1)．TP53-IRAV はがん全体において約 3.0％と高頻度に同定されることから，我々は TP53-IRAV による IR を修正する Antisense Oligonucleotide（ASO）の開発を目標とした．吉見 昭秀Akihide Yoshimi― 73 ―核酸医薬のがん治療への応用に対する POC 取得Acquisition…of…proof…of…concept…(POC)…for…the…applicationof…nucleic…acid…therapeutics…in…cancer…treatment
元のページ ../index.html#75