遺伝子欠損マウスの表現型としては網膜，肝臓共に共通して，酸化ストレスの亢進や細胞老化時に見られる特徴を示すことが判明した．不要タンパク質の蓄積は，細胞老化を誘導することも報告されている．細菌型 PLC 様タンパク質が欠損することにより，不要タンパク質の異常蓄積が起き，これらの異常を示す可能性も考えられるが，現段階では過剰発現細胞で起きている不要タンパク質排出機構としての EV 産生の亢進との関連は示すことができていないため，今後の課題である．おわりに本研究により，新たに見出された細菌型 PLC 様タンパク質はこれまで知られている一般的な PLCとは異なり，PIP2 を基質とせずに他のホスホイノシタイドを代謝し，酵素活性に依存して EV 産生を亢進させることで，自身も細胞外へと分泌されることが判明した．また，細菌型 PLC 様タンパク質が細胞内不要タンパク質の排出を亢進させることも示唆された．一方で，遺伝子欠損マウスの表現型としては網膜，肝臓において，酸化ストレスの亢進や，細胞老化の特徴が観察された．細胞内の不要タンパク質の異常な蓄積は細胞老化を誘導することが報告されていることに加えて，さまざまな疾患の原因となることも知られている．細菌型 PLC 様タンパク質の機能解明を進めることで，将来的には不要タンパク質蓄積が関わる疾患や老化の制御法開発につながることも期待される．謝 辞本研究課題を採択していただきました，公益財団法人 中外創薬科学財団の関係の先生方に厚く御礼申し上げます．また，基質の探索にあたって，ホスホイノシタイドの量やジアシルグリセロール量の測定にご協力いただきました東京科学大学難治疾患研究所の佐々木雄彦教授，森岡真先生にも御礼申し上げます．東京理科大学創域理工学部生命生物科学科中村研究室主催の中村由和教授，および研究室メンバーに深く感謝いたします．引用文献1. Kanemaru K., Nakamura Y., Activation Mechanisms and Diverse Functions of Mammalian Phospholipase C. Biomolecules, 13. 915 (2023).2. Kanemaru K., Nakamura Y., Sato K., Kojima R., Takahashi S., Yamaguchi M., Ichinohe M., Kiyonari H., Shioi G., Kabashima K., Nakahigashi K., Asagiri M., Jamora C., Yamaguchi H., Fukami K.* Epidermal phospholipase Cd1 regulates granulocyte counts and systemic interleukin-17 levels in mice. Nat. Commun., 3, 963 (2012).3. Kanemaru K., Nakamura Y., Totoki K., Fukuyama T., Shoji M., Kaneko H., Shiratori K., Yoneda A., Inoue T., Iwakura Y., Kabashima K., Fukami K.* Phospholipase Cd1 regulates p38 MAPK activity and skin barrier integrity. Cell Death Differ. 24, 1079-1090 (2017).4. Nakamura Y.*, Kanemaru K., Shoji M., Totoki K., Nakamura K., Nakaminami H., Nakase K., Noguchi N., Fukami K.*, Phosphatidylinositol-specific phospholipase C enhances epidermal penetration by Staphylococcus aureus. Sci. Rep. 10, 17845 (2020).5. Yoneda A.#, Kanemaru K.#, Matsubara A., Takai E., Shimozawa M., Satow R., Yamaguchi H., Nakamura Y., Fukami K.*, Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate is localized in the plasma membrane outer leaflet and regulates cell adhesion and motility. Biochem. Biophys. Res. Commun. 527, 1050-1056 (2020).6. Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.. A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their disease-associated regulation. Nat Commun. 13, 83 (2022).― 219 ―
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