図 7．(A) ウイルス由来のタンパク質 A, B を遺伝子レベルで発現させることで，T 細胞の CD3 発現が遺伝子ノックアウトと同等のレベルまで低下した．(B) タンパク質 A 発現 CAR-T 細胞をアロ T 細胞と共培養して，アロ細胞の生存率をフローサイトメトリーで計測すると，TCR ノックアウトと同等に細胞傷害活性が低下した（共培養なしの T 細胞数に対する割合を計算）．おわりに本研究はゲノム編集によらずにユニバーサル CAR-T 細胞を作製することを目指しており，ドナー→レシピエント反応については TCR の発現を低下させるというシンプルな方法により達成できる見通しができた．CAR と同一のベクターで簡便に TCR を抑制できることから，従来の CRISPR やTALEN を用いる方法よりもはるかに簡便である．一方，レシピエント側の免疫からの逃避には T 細胞だけでなく NK 細胞による認識・攻撃を考慮する必要があり，従来行われている HLA-E の過剰発現では不十分であることが示唆された．現在，T 細胞，NK 細胞による攻撃を同時に抑制する全く異なるアプローチを新たに考案して試験中であり，今後データがまとまり次第発表する予定である．謝 辞本研究は、公益財団法人 中外創薬科学財団から、特別研究助成金 SRG2022 のご支援を受けて遂行しました．貴重な研究費支援をいただきましたことを厚く御礼申し上げます．引用文献1. Fraietta JA et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 24, 563-571 (2018).2. Benjamin R et al. Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies. Lancet. 396, 1885-1894 (2020).3. Jo S, et al. Endowing universal CAR T-cell with immune-evasive properties using TALEN-gene editing. Nat Commun. 13, 3453 (2022).4. Feldmann J et al. Downregulation of the T-cell receptor by human immunodeficiency virus type 2 Nef does not protect against disease progression. J Virol. 83, 12968-72 (2009).5. Yoshikawa T et al. Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy. Blood. 139, 2156-2172 (2022).6. Ito Y et al. Epigenetic profiles guide improved CRISPR/Cas9-mediated gene knockout in human T cells. Nucleic Acids Res. 52, 141-153 (2024).― 190 ―
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