― 172 ―organelle for intracellular Ca2+ signaling, synaptic activity- and SEPT-dependent extension of sER into spines is likely to be a part of postsynaptic events differentiating L-LTP from E-LTP. These findings illuminate a novel synaptic mechanism underlying transition from transient memory to persistent memory (Ageta-Ishihara et al., preparation).はじめに昨今，軽度認知障害は正常と認知症の中間状態（日常生活に支障はないが，エピソード記憶の保持障害などが生じる）と定義された．軽度認知障害から年間 10-30% が認知症に進行する一方で，5 年後に 38.7% が正常化したという報告もなされた 1)．認知症を根治できる薬物療法は存在しないため，可逆性の残る軽度認知障害に対する創薬候補分子の探索や治療法の確立が求められている．記憶には，数分から数時間持続する短期記憶と，数日から数週，数年以上保持される長期記憶がある．いずれの記憶も獲得の基盤は，情報を受け渡すニューロンの軸索末端と，情報を受け取るニューロンの樹状突起スパインが作り出す接着部位（シナプス）において伝達効率の上昇が長期的に持続する長期増強（LTP）である．一方で，短期記憶から長期記憶への転換（記憶固定化）には，LTP の持続が必要である考えられているが，分子機構は不明な点が多い．実際，シグナル分子などのスパイン内での滞在時間は数十秒から数分であり，長い分子でも 1 時間程度であることから，長時間にわたって LTP を維持するための何からのメカニズムの存在が示唆されており，記憶固定化に関わると考えられているが，その実体はほとんど明らかになっていない．申請者はアクチン，微小管，中間径フィラメントに次ぐ第 4 の細胞骨格であるセプチン（SEPT1-14）の神経系における役割を探索してきた 2-7)．セプチンは，ほぼすべての細胞種で発現し，細胞分裂時に赤道面でリング状に形成される収縮環の構成成分として分子の非対称性を保証する拡散障壁となり，細胞質を 2 つに分割する 8, 9)．しかしながら，セプチンは非分裂細胞ニューロンで高発現し，多様な精神・神経疾患との関連が示唆されている．①統合失調症および双極性障害患者死後脳の背外側前頭前野における SEPT5/6/11 の蓄積 10)，②前頭側頭葉変性症における SEPT3 の蓄積 11)，③アルツハイマー病における認知機能と SEPT3 の関連 12)．しかし，いずれも病態との因果関係や寄与度は不明である．そこで，申請者は認知機能に関与するセプチン・サブユニットを探索し，細胞骨格 SEPT とモータータンパク質の会合により小胞体が変形し，情報伝達の場となるスパインに侵入することで，局所The purpose of this study is to propose a new drug discovery strategy that utilizes these unpublished data that stimulus-dependent movement of sER is the basis of memory consolidation.'' Specifically, we created a technology to manipulate ER localization using chemically induced dimerization (CID), with the aim of converting short-term memory into long-term memory. As a result, we were able to construct a CID by focusing on the intermolecular interaction between the cytoskeleton (SEPT) and motor proteins. Drugs for dementia treatment are mainly developed by targeting individual molecules, and there are no drugs developed that have the effect of bringing proteins closer to other molecules or that focus on changes in the localization of organelles. The technologies and compounds obtained through research results will lead to drug discovery and include the possibility of causing a paradigm shift.
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