3. 考察のまとめと今後の方向性本申請研究により，TEN2 が Ca2+ 依存的な LLPS と微小管リクルートを介して抑制性シナプス形成を調節しうる分子基盤が示された．また，ACC の E/I バランス異常と行動障害を多階層的に可視化することで，介入評価を容易に行える解析基盤が完成した．今後は，TEN2– 微小管複合体への個体レベルの介入（遺伝子改変，AAV ベクター投与など）を実施し，本解析系を用いて行動表現型との因果関係を検証していく．おわりに膜貫通型接着分子 TEN2 が微小管先端結合タンパク質 EB とカルシウム依存的に相互作用し，液- 液相分離（LLPS）を介して抑制性シナプス形成に関与するという新たな分子機構を明らかにした．特に，TEN2 が自己会合と EB との共会合の間をスイッチすることで，微小管との結合状態が動的に制御される可能性が示唆され，その過程に Ca2+ シグナルが関与することが実験的に支持された．また，将来的な個体レベルでの介入実験に備え，前帯状皮質（ACC）を対象とした E/I バランスの多階層解析パイプラインを構築し，妊娠期 VPA 曝露マウスにおいて層特異的な E/I バランスの破綻と社会性行動の障害を高感度に検出可能であることを実証した．今後の分子介入の効果を定量的に評価するための有力な基盤となる．今後は，TEN2 と微小管の複合体形成に対して in vivo での遺伝子操作や AAV ベクターを用いた介入を行い，その影響を回路および行動レベルで検証する予定である．これにより，E/I バランス破綻に対する分子修復戦略の実現可能性を探り，神経発達障害の新たな治療標的の創出につなげていくことを目指す．謝 辞本研究は公益財団法人 中外創薬科学財団研究助成金 II の支援を受けて実施されました．ここに厚く御礼申し上げます．また，関係各位，共同研究者の皆様に深く感謝申し上げます．引用文献1. Sotaro Ichinose, Tadayuki Ogawa, Nobutaka Hirokawa: Mechanism of activity-dependent cargo loading via the phosphorylation of KIF3A by PKA and CaMKIIa. Neuron, 87(5) 1022-35 (2015).2. Sotaro Ichinose, Yoshihiro Susuki, Nobutake Hosoi, Ryosuke Kaneko, Mizuho Ebihara, Hirokazu Hirai, Hirohide Iwasaki: Interaction between Teneurin-2 and microtubules via EB proteins provides a platform for GABAA receptor exocytosis. eLife, 12 e83276 (2023).3. Mirei Matsumuro†, Sotaro Ichinose†, Hirohide Iwasaki: († 共筆頭著者 ) Integrated profiling of synaptic organization and behavioral phenotypes reveals E/I balance abnormalities and intervention effects in an ASD model mice. (2025 年 4 月時点投稿中 )― 101 ―
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