― 48 ―the CUT&RUN and CATCH-seq methods, we observed a decrease in active histones in enhancer regions of lymphoid differentiation-related genes and an increase in active histones in enhancer regions of myeloid differentiation-related genes. This clearly demonstrates the association between the abnormal differentiation program (myeloid bias) in aging hematopoietic stem cells and specific changes in histone modifications. Furthermore, in the promoter regions of genes related to apoptosis and cell quiescence control signals, aging cells showed a decrease in active histones and an increase in repressive histones, whereas in apoptosis inhibitory genes, active histones significantly increased with aging. These results reveal that the major changes in differentiation, maintenance of quiescence, and survival programs in aging hematopoietic stem cells are caused by epigenetic changes. This study also obtained results suggesting the disappearance of expression of several blood cell differentiation-related transcription factors expressed at low levels in hematopoietic stem cells with aging, and their association with changes in histone modification states. These transcription factors may hold the key to inhibiting stem cell aging, and progress in elucidating unknown mechanisms of stem cell aging based on these findings is expected.はじめに生物が老化するにつれ，その組織幹細胞は頻繁に機能低下を示し，細胞の枯渇や無秩序な増殖だけでなく，特定の細胞系統への分化の顕著な偏りをしめす．特に造血幹細胞において，老化過程は休止細胞の顕著な減少と，特定の細胞表面マーカーで識別される幹細胞分画の大幅な増加で特徴付けられる．同時に，これらの老化した細胞は移植能の著しい低下，クローン化，リンパ球系への分化能の顕著な喪失，そして骨髄球系への異常な分化の偏り（ミエロイドバイアス）を示す．造血幹細胞のこれらの機能低下は炎症性免疫細胞の産生を促進し，多くの加齢関連疾患の進行を加速させ，個体の炎症性老化過程で重要な役割を果たすと考えられている．これらの広範な機能悪化が観察されるにもかかわらず，老化造血幹細胞内の遺伝子発現の変動は比較的少ないままである．先行研究によりこれらの老化細胞が若い骨髄に移植された後の機能回復は非常に限定的であることが示されている１）．これは幹細胞の周囲の微小環境の変化や遺伝子発現パターンの変化よりもエピジェネティックな変更が老化造血幹細胞の機能低下の主要な原因である可能性を示唆している．しかし，これらの希少細胞の詳細なエピジェネティック分析，特にヒストン修飾パターンの調査は，必要とされる細胞数等の技術的な課題により妨げられてきた．これらの障害を考慮し，本研究では高感度で包括的かつ精密なヒストン修正分析方法を用いて，造血幹細胞の老化メカニズムを徹底的に解明することを目指した．実験方法同数（１サンプルあたり1,000細胞）の若齢（12-16週齢）および老齢（85-100週齢）マウス骨髄より長期造血幹細胞（Lin- Sca-1+ cKit+ CD34- CD48- CD150+）をフローサイトメトリーにより回収し，各ヒストン修飾の局在をCUT&RUN法2）をもちいて解析した．結果及び考察最初に造血幹細胞老化にともなう各遺伝子エンハンサー領域のヒストン修飾状態変化に着目して
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