東京大学医学部附属病院消化器内科The University of Tokyo, Department of Gastroenterology― 255 ―Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a lethal disease with limited therapies. In our screening using patient-derived organoids, we identified that CDK12 inhibitors exhibit potent antitumor activity against a subset of PDAC, inducing double strand DNA breaks and apoptosis. Using CRISPR-mediated knock-in, we established PDAC cells where CDK12 is fused with FKBP12F36V(dTAG), enabling rapid elimination of endogenous CDK12 using a degrader against dTAG (dTAG13). We confirmed that administration of dTAG13 rapidly degrades endogenous CDK12 and induces DNA damage and apoptosis in basal-like but not in classical PDAC cells, recapitulating the results of CDK12 inhibitors. We also performed rescue experiments using a series of CDK12 mutants and found that kinase domain is indispensable for the growth of basal-like PDAC. Using these tools, we are currently trying to elucidate the mechanisms underlying the antitumor activity of CDK12 ablation/inhibition in basal-like PDAC cells.Abstractはじめに膵癌は５年生存率が10%前後にとどまる難治がんである．大部分の症例が分子標的薬にも免疫療法にも抵抗性を示す1-3)．中でもbasal型膵癌は特に予後不良であり、標準化学療法に対しても抵抗性を示すため、新規治療標的の同定が喫緊の課題である．こうした背景から、申請者は膵癌患者検体よりオルガノイド/ゼノグラフトパネルを樹立し、治療標的分子の探索を行ってきた4)．その中で、阻害剤ライブラリーを用いたpilot studyを行った結果、classical型に比してbasal型で特に抗腫瘍効果の高い分子標的として、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の一つであるCDK12に着目した．CDKは細胞周期およびRNA転写を制御するものに大別され，CDK12は後者の転写関連CDKにTranscription regulation as a novel therapeutic液-液相分離に基づく転写制御機構に着目した新規膵癌治療法の開発target against pancreatic cancer山本 恵介Keisuke Yamamoto
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