形成異常，心奇形などの分化発生異常を伴うことが知られている6,7)．このことから，コヒーシンが中枢神経系の発生・発達を制御することを示している．さらに，姉妹染色体分配機能と遺伝子転写調節機能は根本的に異なるものであると推察される．また，ショウジョウバエでは神経回路形成段階における，過剰に形成された軸索の刈り込み(axon pruning)にコヒーシンが必要であることが2つの研究グループから報告されている8,9)．これは，分化後の細胞においても，染色体分配機能とは別で，コヒーシンが機能することを示す有力な証拠である．そこで申請者は，中枢神経系におけるコヒーシンの機能を明らかにするため，コヒーシンがゲノム高次構造を調節し，遺伝子転写制御に働くことに着目し，研究を進めてきた．本研究ではコヒーシン欠損マウスを用いて，中枢神経系発達障害のメカニズムを探索した．コヒーシン欠損マウスにおける神経細胞の組織学的異常，及び遺伝子発現変動について解析した結果，コヒーシンによる遺伝子発現制御の破綻が中枢神経系の発生･発達障害を引き起こすことが示唆された．今後，ゲノムの立体的な構造が破綻するきっかけとなる仕組みについても着目し，研究を進めていきたい．謝 辞本研究の遂行にご支援を賜りました先生方，公益財団法人 中外創薬科学財団の関係者の皆様に深く感謝申し上げます．引用文献1. Fujita Y, Masuda K, Bando M, Nakato R, Katou Y, Tanaka T, Nakayama M, Takao K, Miyakawa T, Tanaka T, Ago Y, Hashimoto H, Shirahige K. Yamashita T. Decreased cohesin in the brain leads to defective synapse development and anxiety-related behavior. J Exp Med, 214(5):1431-1452 (2017).― 244 ―2. Fujita Y, Pather SR, Ming GL. Song H. 3D spatial genome organization in the nervous system: From development and plasticity to disease. Neuron, 110(18):2902-2915 (2022).3. Wendt KS, Yoshida K, Itoh T, Bando M, Koch B, Schirghuber E, Tsutsumi S, Nagae G, Ishihara K, Mishiro T, Yahata K, Imamoto F, Aburatani H, Nakao M, Imamoto N, Maeshima K, Shirahige K. Peters JM. Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. Nature, 451(7180):796-801 (2008).4. Nasmyth K. Cohesin: a catenase with separate entry and exit gates? Nature cell biology, 13(10):1170-7 (2011).5. Ong CT. Corces VG. Enhancer function: new insights into the regulation of tissue-specific gene expression. Nature reviews. Genetics, 12(4):283-93 (2011).6. Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, Jukofsky L, Wasserman N, Bottani A, Morris CA, Nowaczyk MJ, Toriello H, Bamshad MJ, Carey JC, Rappaport E, Kawauchi S, Lander AD, Calof AL, Li HH, Devoto M. Jackson LG. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nature genetics, 36(6):631-5 (2004).7. Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ. Strachan T. NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome. Nature genetics, 36(6):636-41 (2004).8. Pauli A, Althoff F, Oliveira RA, Heidmann S, Schuldiner O, Lehner CF, Dickson BJ. Nasmyth K. Cell-type-specific TEV protease cleavage reveals cohesin functions in Drosophila neurons. Developmental cell, 14(2):239-51 (2008).
元のページ ../index.html#246