以上の結果，アンメットニーズであるt(4;14)を有する多発性骨髄腫に有効かつ安全性の高い新規MMSET阻害剤RK-552を見出すことに成功した．今後は，誘導体の合成等によりさらに特異性と阻害効果の高い阻害剤の開発を進め，臨床応用を目指す．おわりに本研究では，理研との共同研究により新規の構造を有するMMSET阻害剤としてRK-552を見出し，t(4;14)転座陽性の骨髄腫細胞に対する特異的な殺細胞効果と，マウスモデルを用いた延命効果や副作用を検証する等，前臨床試験を進めた．引き続き，RK-552の構造展開等により，特異性と阻害効果の高い阻害剤の開発を進め，MMSET阻害剤の臨床応用を目指す．なお，MMSETは胃癌・大腸癌・肺小細胞癌・膀胱癌・子宮癌・卵巣癌・皮膚癌など多くの悪性腫瘍でも強発現していることが報告されている14)．さらに重要なことに，これらの癌におけるMMSETの発現は悪性度に比例し，また転移を促進することが明らかになっている15)．したがってMMSET阻害剤の開発は多発性骨髄腫のみならず，多くの難治性悪性腫瘍の予後改善にも有効となる可能性が示唆される．謝 辞本研究にご協力いただいた先生方に感謝申し上げます． 理化学研究所： 窪田浩一，喜久里貢，小山裕雄，薗田健，出井晶子，吉田稔，菊池正樹，梅原崇史， 東京大学医科学研究所：安井寛 秋田大学附属病院血液膠原病内科：池田翔，高橋直人 自治医科大学分子病態治療研究センター幹細胞制御研究部： 古川雄祐，仲宗根秀樹，長田直希，引用文献 1. Owens B. Outlook: Multiple myeloma. Nature, 587, S55 (2020).2. Suzuki K. Latest treatment strategies aiming for a cure in transplant-eligible multiple myeloma patients: 渡邉千鶴，本間光貴― 205 ―松岡紗恵(敬称略)how I cure younger MM patients with lower cost. Int J Hematol, 111, 512 (2020).3. Furukawa Y, & Kikuchi J. Molecular basis of clonal evolution in multiple myeloma. Int J Hematol, 111, 496 (2020).4. You H, Jin S, Wu C, Wang Q, Yan S, Yao W, Shi X, Shang J, Yan L, Yao Y, Wang J, Wang P, Pan J, Wu D, Fu C. The independent adverse prognostic significance of 1q21 gain/amplification in newly diagnosed multiple myeloma patients. Front Oncol,12, 938392 (2022).5. Pawlyn C, Cairns D, Kaiser M, Striha A, Jones J, Shah V, Jenner M, Drayson M, Owen R, Gregory W, Cook G, Morgan G, Jackson G, Davies F. The relative importance of factors predicting outcome for myeloma patients at different ages: results from 3894 patients in the Myeloma XI trial. Leukemia, 34, 604 (2021).6. Martinez-Garcia E, Popovic R, Min DJ, Sweet SM, Thomas PM, Zamdborg L, Heffner A, Will C, Lamy L, Staudt LM, Levens DL, Kelleher NL, Licht JD. The MMSET histone methyl transferase switches global histone methylation and alters gene expression in t(4;14) multiple myeloma cells. Blood, 117, 211 (2011).
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