図1.経内分泌癌における神経伝達物質の分泌機構がM2-TAMsの腫瘍浸潤を誘導し，抗腫瘍免疫応答を抑制していると仮説を立てた．さらに，免疫細胞に作用する神経伝達物質を特定するために，腫瘍からCD8陽性T細胞，制御性T細胞，M2-TAMsを抽出してRNAシークエンスで網羅的に解析したところ，M2-TAMsにおいてセロトニン輸送に関わる遺伝子群やセロトニン7受容体遺伝子HTR7が高発現していることが判明した(図2)．さらに，神経内分泌癌においても，M2-TAMsの浸潤が多くCD8陽性T細胞の浸潤が少ない抑制性の免疫環境を有する腫瘍では，末梢のセロトニン合成に関わるTPH1が高発現していた．これらのことから，神経内分泌癌はセロトニンを産生・分泌することによりM2-TAMsを腫瘍局所へ誘導し，抑制性の腫瘍環境を構築していると考えられる．また，in vitroの実験系において，マウス骨髄細胞から誘導したM2-マクロファージにセロトニンを投与することにより，マクロファージの抑制性因子のRNA発現が上昇した．さらにそれらは選択的セロトニン7受容体阻害剤によりキャンセルされたことから，実際にセロトニンがセロトニン7受容体を介してマクロファージの免疫抑制作用を誘導する可能性が示された．これらの結果により，セロトニン7受容体阻害剤による治療がM2-TAMsを標的とした新たながん免疫療法となり得る可能性が示唆された．次に，神経内分泌癌がセロトニン合成・分泌を獲得する機序をより詳細に検証するために，大細胞神経内分泌癌の検体を用いて全エクソームシークエンスを行い，TPH1の発現と関連するがんの遺伝子異常を検索した．特に，神経内分泌細胞の分化に関わる遺伝子の異常に着目したところ，TPH1を高発現する腫瘍のみにDLL3のコピー数増加を認めた．さらに，RNAレベルにおいても，DLL3を高発現する腫瘍はTPH1を高発現していた．これらのことから，神経内分泌癌がTPH1を発現しセロトニンを産生・分泌する機序としてDLL3の増幅が考えられた．― 151 ―
元のページ ../index.html#153